2005年，弗兰克在《越狱》第一季中扮演律师Nick  。

2008年，他在《自豪与荣耀》里出演一名坏警察。

2010年，他又在惊悚美剧《狼门血影》担纲主演  。同年，他出演的《黑暗边缘》上映  。

2011年，他相继参演了《人狼大战》和《匪帮传奇》   ，并凭借在《人狼大战》中的演出获得Fangoria电锯奖  。

2013年，弗兰克·格里罗参演《美国队长2》，饰演该片反派角色交叉骨（Crossbones）  ，影片于2014年4月4日上映  。

2014年3月14日，他出演的惊悚动作片《家园防线》上映  。6月20日，弗兰克·格里罗领衔主演的恐怖惊悚续作《人类清除计划2》在北美上映  。

2017年7月上演的《战狼Ⅱ》中，饰演反派BOSS老爹（Big Daddy）  。

2019年，加盟《王牌保镖》的续集，《杀手妻子的保镖》  。

2021年，弗兰克·格里罗新片《领袖水准》将于3月5日上线Hulu。