2001年，郑宇凭借电影《Running Seven Dogs》出道。2002年，在车胜元主演的电影《浪子发迹》饰演打手。2003年，参演电影《偷情家族》和《我的野蛮女老师》。2004年，参演玄彬主演的电影《回旋踢》。

2005年，在电影《生死决断》里饰演警察黄政民的下属；同年参演MBC电视剧《悲伤恋歌》和SBS电视剧《露露公主》，饰演李代理一角。2007年，出演电视剧《毒爱》饰演韩正宇一角。同年参演电视剧《如果相爱就像他们一样》。2008年，主演动作片《备用品》（SPARE），饰演吉道一角 。同年参演电影《宿命》，饰演剧中权相宇的手下。

2009年，主演李成韩导演的电影《风愿》，影片故事改编自主演郑宇本人的亲身经历，郑宇凭借该片获得了2010年第47届韩国大钟奖男新人奖 。2010年，出演MBC周末剧《蒲公英恋人》，剧中饰演二女儿的恋人金卢植。2012年，主演KBS特别独幕剧《七星号》。

2013年，出演KBS周末剧《最佳李纯信》，凭借剧中徐振旭一角获得KBS演技大赏男新人奖。同年主演有线台tvN电视剧《请回答1994》，饰演金在俊（垃圾哥），该剧大结局11.9%的平均收视率创下有线台电视剧中最高的记录，郑宇凭借该片获得了2014年第50届韩国百想艺术大赏电视剧部门最佳新人男演员和第3届大田电视剧节中篇电视剧男子优秀演技奖。同年主演金基德编剧的电影《红色家族》于11月3日在韩国上映。

2015年，主演的复古音乐类题材电影《如此美好》于2月5日在韩国上映，饰演对初恋念念不忘的C'est si bon乐队成员之一吴根泰。同年12月16日，搭档黄政民主演根据真实事件改编的登山类题材电影《喜马拉雅》上映，饰演在攀登珠穆朗玛峰时遇难的热血远征队队员朴武宅。

2016年，出演tvN背包旅行综艺节目《花样青春》冰岛篇。

2017年2月15日，搭档姜河那合作主演的电影《再审》上映，在片中饰演为了给含冤入狱10年的少年洗脱罪名而孤军奋战的热血律师李俊英。另外确定首次挑战古装片《兴夫》，在片中饰演小说家燕兴夫，将于2018年上映。还有已确定搭档宋康昊和柳承龙合作出演动作惊悚片《第五纵队》。

2019年，带着新片《不要碰黑钱》重返大银幕。