1997年，参演《雍正王朝》饰演李卫。2000年，在《大宅门》里饰演白敬业；参演《太平天国》，饰演恭亲王奕訢。

2002年，参演《天下粮仓》，饰演许三金。

2003年，主演《激情燃烧的岁月2》饰演石林一角。同年，在马戎导演的都市情景喜剧《老威的X计划》中饰演陈小眼，与刘威、林洁、马以合作。

2006年，与吴君如主演《天下第一媒婆》。2007年5月，主演的展现家庭亲情的电视剧《常回家看看》播出，饰演孝子建平 。

2008年11月，参演《家有儿女》系列姊妹篇电视剧《家有儿女新传》，赵毅在剧中饰演“麻辣教师”，会想出很多稀奇古怪的手段来教育学生，并让他们心服口服。

2010年，出演励志题材电视剧《大潮如歌》

2012年3月，主演的聚焦20世纪70年代的“凤凰女”的电视剧《小麦进城》播出，饰演反派小叔林丛；11月，参演冯小刚电影《一九四二》，在剧中与张国立饰演一对父子

2013年5月，主演的《闯关东》系列收官之作《闯关东前传》在央视黄金剧场开播，赵毅在剧中饰演山东汉子”管水“，他生于清末乱世，历经为父报仇、关外逃荒、上山做匪、跨国娶洋妞等一连串的动荡命运，最终为了家族安危浪子回头。

2015年12月，与明道、张晞临、邬君梅等主演的都市话题轻喜剧《私房钱》在河南卫视星光剧场播出，赵毅饰演的“北京土著”许大宝。

2016年2月，与寇振海、李明、王紫齐、赵心怡主演的电视剧《陈炉古镇》在湖州举行记者会。12月，与柴碧云、刘金山等人合作主演的古装廉政题材电视连续剧《糊涂县令郑板桥》，在武汉电视台二套电视剧频道播出，赵毅在剧中饰演为官清正爱民、办案机智聪慧的一代廉吏郑板桥。

2019年6月，出演国内首部关于汶川地震救灾题材的3D院线电影《极震区》。