1980年，正读二年级的张丰毅被香港凤凰影业公司导演选中，在《塞外夺宝》中饰演男主角荆大雷，这是他的第一部电影作品。

1981年，参演北影凌子风导演的老舍先生名著《骆驼祥子》而声名鹊起。

1982年，,张丰毅毕业被分配到峨眉电影制片厂。

1986年，张丰毅凭借《鸽子迷的奇遇》，获得首届中国电影表演协会优秀男演员奖。1990年，与吕丽萍合作主演电影《龙年警官》，再度获得第3届中国电影表演协会优秀男演员奖。

1993年，与张国荣、巩俐主演《霸王别姬》。1996年，张丰毅凭借《和平年代》，获飞天奖优秀男演员奖。1997年，出演由陈凯歌执导的《荆轲刺秦王》男主角荆轲。

2000年，参演郭宝昌执导的电视剧《大宅门》，饰演季宗布。

2003年，凭借话剧《这里的黎明静悄悄》，夺得第二十届中国戏剧梅花奖。2004年，张丰毅凭借《历史的天空》，获飞天奖优秀男演员奖 。

2008年7月，参演吴宇森导演的电影《赤壁》中饰演曹操，获得第28届香港电影金像奖最佳男配角提名。

2011年2月，参演电视连续剧《中国远征军》，饰演“东方隆美尔”孙立人。

2012年4月，主演电视剧《雾都》；9月，主演的电影《白鹿原》上映；同年，赴柏林电影节参加《白鹿原》全球首映。

2013年，搭档马晓伟、郑昊主演电视剧《长沙保卫战》，饰演第九战区司令长官“战神”薛岳。

2014年12月，搭档范冰冰主演古装电视剧《武媚娘传奇》，饰演唐太宗李世民。

2015年2月18日，参加2015年中央电视台春节联欢晚会，搭档段奕宏、朱亚文，演唱歌曲《中华好儿孙》。

2016年，主演3D电影《大闹东海》。

2017年3月28日，主演的反腐电视剧《人民的名义》在湖南卫视播出，饰演汉东省委书记沙瑞金。

2019年4月14日，主演都市法制剧《因法之名》；11月19日，出演的现实主义题材电视连续剧《美好的日子》在青岛开机，在剧中饰演老工匠于德水。